马凡综合征的遗传学问题

2023年12 月1日

谭跃球：研究员中信湘雅生殖与遗传专科医院

1、马凡综合征是一种“天才病”

马凡综合征（Marfan syndrome, MFS）由法国儿科医生Marfan AB在1896年首次报道，是一种遗传性结缔组织疾病，发病率约为1:5,000-1:10,000。马凡综合征临床表型异质性高，主要累及骨骼、眼睛和心血管系统，患者身高明显高于常人，被很多人称为“天才病”（图1-1）。典型的“马凡综合征”患者就像武侠小说里说的“骨骼精奇，万中挑一的武学奇才”，因此在体育领域很多有成就的运动员都是马凡综合征患者，如原河南女排队员霍萱、曾经被誉为“小姚明”的原辽宁男篮队员张佳迪和身高2.17米的原中国男篮队员韩朋山。不幸的是，马凡综合征患者发生主动脉瘤及主动脉夹层的风险高，易猝死，前面提到的那些天才运动员均在30岁左右就因心脏病而死亡。

图1-1 马凡综合征骨骼和眼睛临床表型

2、马凡综合征是基因缺陷导致的罕见病

很早以前，人们就发现，马凡综合征往往有家族聚集现象：一个家庭中往往有多个患者，患者的父母之一往往也是马凡综合征的患者，患者的同胞兄弟姐妹中，患同样马凡综合征的或者正常的，均可能存在，患者所生的孩子，可能正常，也可能为马凡综合征患者。下图所示为一个马凡综合征患者的家系图(图2-1)。

图2-1 马凡综合征家系图

从上述家系图可以看出，马凡综合征患者所生的孩子有50%的可能性也为马凡综合征患者,并有可能代代传递下去。而马凡综合征患者所生的孩子如果正常，他们再生育时就不会传递马凡综合征。这是因为，马凡综合征是一种由基因缺陷导致的遗传病，称为单基因病，遗传方式属于常染色体显性遗传。

单基因遗传病：基因是遗传的基本单位，基因位于染色体上。除了与性别有关的基因外，每一个基因在人类都有两份拷贝，称为等位基因，分别来自父亲与母亲。单基因遗传病是指受一对等位基因控制的遗传病，现在已经明确的有7000多种，有约4000种已经明确致病基因，有确定的基因检测方式。马凡综合征是单基因遗传病的一种。

显性遗传：单基因遗传病的遗传是有规律的，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁显性遗传、X连锁隐性遗传、Ｙ连锁遗传等遗传方式。这些遗传方式符合孟德尔定律，又称为孟德尔遗传。孟德尔是奥地利的一个修道士，是经典遗传学的开创者。他发现了遗传学最重要的两个定律（基因的分离定律和自由组合结合定律），现在称为孟德尔定律。所谓显性遗传，就是两个等位基因中，只要有一个等位基因发生了变异，就可以导致疾病的发生。显性遗传模式的特点是：与性别无关，男女发病机会均等；患者双亲往往有一方为患者。若双亲无病，子女一般不发病；患者常为杂合型（也就是只有一个等位基因发生了突变），若与正常人婚配,其子女患病概率为50%；常见连续几代的遗传（图2-2）。呈显性遗传模式的单基因病已发现1700多种，其它常见的显性遗传病还包括家族性多发性结肠息肉、多指、并指等。

值得注意的是，显性致病基因有时由于内外环境的影响，杂合子个体携带显性致病基因并不表达，也就是携带了突变的个体，并不发病，这称为不完全外显。常染色体显性遗传病的外显率为60%-90%。但马凡综合征是完全外显的，即携带基因突变，就会出现马凡综合征的症状。

图2-2 常染色体显性遗传图解

3、FBN1基因为马凡综合征的致病基因

马凡综合征的致病基因为定位于15号染色体2区1带（15q21）的原纤蛋白1基因（FBN1），人类在线孟德尔遗传的编号为134797 （OMIM 134797）。FBN1基因全长约237kb(千碱基对)，包含66个外显子（基因中编码氨基酸的序列称为外显子），编码2871个氨基酸。原纤蛋白除了对一些组织起固位作用外，还在弹性蛋白的前体与弹性纤维形成的过程中扮演重要角色，广泛分布于人体的主动脉、眼晶状体及骨膜中。根据原纤蛋白的功能和分布情况，我们就很容易理解为什么马凡综合征患者常常会累及骨骼、眼睛和心血管系统。

根据人类基因突变数据库(HGMD)记载，目前在马凡综合征患者中鉴定了约3000个FBN1基因致病突变，包括错义突变（突变后由一个氨基酸变成另外一个氨基酸）、无义突变（突变后由一个氨基酸变成氨基酸终止密码子）、移码突变（突变后导致基因的阅读框改变）、剪切位点突变（突变位于剪切位点附近）、小的缺失和插入（缺失和插入的碱基<50bp）及外显子和整个基因的重复/缺失等。FBN1突变除了导致马凡综合征外，还可能会导致其他疾病，如肢端发育不良、单纯性晶状体异位和仅有轻微骨骼异常的升主动脉瘤等。近年来，也有学者发现TGFBR1和TGFBR2基因突变可能与马凡综合征相关。

4、马凡综合征的致病机制

原纤维蛋白1(FBN1)是一种细胞外基质蛋白，为弹性组织的主要蛋白组分，参与了弹性基质的形成和稳态、基质与细胞间的粘附，在结缔组织中发挥重要作用，如主动脉、骨膜和晶状体等。当FBN1一个等位基因发生突变时，产生的异常FBN1蛋白会干扰另一个正常FBN1蛋白的功能，即产生了显性负效应，从而影响原纤维蛋白的形成、组装、分泌和细胞外基质的沉着，从而破坏细胞外基质的结构，产生相对应的临床表型。

5、马凡综合征的基因检测

针对FBN1基因测序是马凡综合征基因检测的首选方法。FBN1基因的突变类型主要包括外显子及其邻近序列的点突变及外显子或整个基因的重复/缺失突变，目前FBN1基因主要的检测方法包括（1）目标基因捕获后进行第二代测序(NGS测序)，（2）Sanger测序，（3）多重链接探针扩增技术（MLPA）检测。

目标基因捕获后NGS测序和Sanger测序可以检出FBN1基因外显子及其邻近序列的点突变，包括无义突变、错义突变、剪切位点突变及小的插入/缺失等。因FBN1基因外显子较多(66个)，一般使用NGS测序技术对家族中先证者（首先从家系中前来就诊或发现的第一个患病个体,称先证者）的FBN1基因所有外显子及其邻近区域进行检测，然后针对检测到的突变使用Sanger测序技术对家庭其他成员进行检测。MLPA技术可以检出FBN1基因外显子或整个基因的重复/缺失突变。

6、FBN1基因型与马凡综合征表型的相关性

目前尚未有文献报道在马凡综合征患者中存在基因型与表型之间的关联性。即使在同一家庭中，携带同一个FBN1致病突变的不同患者的临床表现可能会存在较大的差异。

7、马凡综合征的预防和阻断

马凡综合征为单基因遗传病，一般从婚前检查、遗传咨询、孕前诊断和产前诊断进行预防和阻断。

7.1婚前检查

详细询问男女双方及其家庭成员的健康状况、既往病史及医治情况，对有身高明显高于常人、晶状体异位/脱落、心脏疾病家族史的，应进行相应的基因检查，检出患者。

7.2遗传咨询

如果家庭中没有马凡综合征患者，则罹患马凡综合征的风险同正常人群，发病率约为1:5,000-1:10,000。如果家庭中存在马凡综合征患者，通过基因检查，明确了FBN1基因的致病突变，其家庭成员患病风险如下：

先证者的父母
3/4马凡综合征患者的FBN1致病突变遗传自其罹患马凡综合征的父母；
1/4的马凡综合征患者是由于FBN1基因新发突变所导致，父母不携带FBN1基因致病突变；
若先证者中已检出FBN1致病突变，则可对其父母进行该位点的基因检测。
若父母双方血液DNA中均未检出先证者携带的FBN1基因致病突变，可能是因为先证者FBN1致病突变为新发突变，或者其父母为生殖腺嵌合体。

注意：尽管3/4的马凡综合征患者都有马凡综合征家族史，但存在由于患者在出现症状之前早期死亡，使得未能识别家庭成员的病症，导致阴性的家族史。

先证者的同胞

如果先证者的父母携带FBN1致病突变，则其同胞不患病的风险是50%，患病风险也是50%。

如果先证者父母未罹患马凡综合征，且未检出FBN1基因致病突变，那么先证者同胞患病风险很低。但因不能排除其父母为生殖腺嵌合体的可能，先证者同胞患病风险仍然高于健康人群。

先证者后代

马凡综合征患者的孩子，有1/2的概率遗传FBN1基因致病突变从而患病。

7.3胚胎植入前单基因遗传学检测(PGT-M) 和产前诊断

如果家庭中存在马凡综合征患者，通过基因诊断明确了FBN1基因的致病突变，则可以通过胚胎植入前遗传学检测(PGT-M) 或产前诊断防止患儿的出生。

胚胎植入前单基因病遗传学检测（PGT-M）：也叫“第三代试管婴儿”，该技术是建立在体外培养-胚胎移植技术（俗称“试管婴儿”）的基础上。具体流程是在胚胎发育到卵裂球期或囊胚期活检3-5个细胞进行遗传学检测，明确被检测胚胎是否存在先证者携带的FBN1致病突变，然后选择正常的胚胎进行移植，从而避免因怀上患儿需进行人工流产的风险。主要的流程包括授精、胚胎培养、胚胎活检、扩增、基因检测、结果分析（图7-1），最后选择正常的胚胎进行移植。图7-1 胚胎植入前单基因病遗传学检测主要流程

产前诊断：是指对孕11-13周的高风险胎儿进行绒毛DNA检测或孕16-20周进行羊水DNA检测，明确胎儿是否存在先证者携带的FBN1致病突变。

虽然胚胎植入前单基因病遗传学检测和产前诊断均可以有效地防止马凡综合征患儿的出生，但是各有利弊。胚胎植入前单基因病遗传学检测虽然能在移植之前确定胎儿是否为患者，但是该技术是建立在试管婴儿的基础上的，费用较产前诊断高；产前诊断费用较低，但是存在胎儿为患者需要流产的风险。