马凡综合征合并主动脉疾病的外科治疗进展

      2023年11 月30日

陈彧：副主任医师 首都医科大学附属北京安贞医院

马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）是一种常染色体显性遗传的全身性结缔组织疾病，1896年由法国儿科医生Antoine Marfan首次描述并以其姓氏命名。其异常染色体的基因编码位于人类第15号染色体上原纤维蛋白基因（Fibrillin-1, FBN1) 缺陷所致，使得主动脉壁的弹性蛋白量减少和组织结构丧失，从而导致了主动脉疾病的出现。发病率约为1/3000-5000；男女发病率均等，基因的突变并无种族和地区差异；70%患者有家族病史，30%为自发突变。影响全身多个器官系统，包括骨骼、晶状体、心血管系统。主动脉根部瘤和主动脉夹层继发的主动脉破裂是马凡综合征患者致残和死亡的主要原因，积极恰当的外科处理是这类病变取得满意疗效的关键。

一、马凡综合征的主要临床表现和诊断标准

马凡综合征的诊断标准首次在1986年第七届人类遗传学国际大会上建立，1996年de Paepe重新修正被视为统一标准：包括对骨骼、晶状体、心血管等系统以及家族或遗传史、FBNI基因检测等方面。马凡综合征患者最易被识别的特征是体型瘦长，最早出现的症状可能是胸骨畸形，高度近视或晶状体异位，最危险的心血管系统病变为主动脉根部瘤样扩张和主动脉夹层。

（一）马凡综合征的主要临床表现

1、骨骼肌肉系统：主要有四肢及手脚趾细长，被称为蜘蛛指（趾）。部分患者表现为拇指症阳性，即患者的拇指远节可以伸出到手掌的尺骨侧；手腕症阳性：即握住对侧手腕时，拇指可以完全覆盖小拇指的指甲。双臂平伸指距大于身长，双手下垂过膝，下半身比上半身长，上肢跨长/身高的比值大于1.05。前胸壁畸形：可见漏斗胸、鸡胸；脊柱后凸、脊柱侧凸、脊椎裂；后脚畸形：后足外翻、前足外展、足弓下降；扁平足；自发性气胸；硬脊膜扩张；髋臼内陷；韧带、肌腱及关节囊伸长、松弛，关节过度伸展，肘关节外展减小（<170度）；面部特征常见：长头症、睑裂下倾、眼球内陷、下颌退缩症、颧骨发育不全；与肥胖、妊娠、水肿等原因无关的皮肤萎缩痕等。

2、眼：主要有晶体状脱位或半脱位、高度近视（＞300度）、白内障、视网膜剥离、虹膜震颤等。男性多于女性。

3、心血管系统：累及心血管系统三大病变主要表现在主动脉根部瘤样扩张伴或不伴主动脉瓣关闭不全，主动脉夹层，二尖瓣脱垂伴或不伴二尖瓣返流。随年龄增加主动脉根部扩张的发生率高达78%，主动脉瓣关闭不全发生率28%，二尖瓣脱垂发生率65%，二尖瓣关闭不全发生率35%,主动脉根部扩张年增长率可达1.9mm。Evaldas报道有61%马凡综合征患者需行主动脉根部手术。还有可合并先天性房间隔缺损、室间隔缺损、法乐氏四联征、动脉导管未闭、主动脉缩窄等；也可合并各种心律失常如传导阻滞、预激综合征、房颤、房扑等。

（二）马凡综合征的诊断标准

马凡综合征的诊断标准一直在完善，只有12%的FBN1基因突变可以导致马凡，马凡的诊断主要以临床和家族史为主，结合基因检查。下面介绍2010年美国Ghent的修正标准（表1，表2）

表1

表2

二、马凡综合征合并主动脉根部病变和主动脉夹层的治疗原则

马凡综合征患者由于先天性基因缺陷，自身主动脉壁组织全程薄弱，有20%-30%的患者会继发A型主动脉夹层；而累及主动脉弓的Stanford A型主动脉夹层病情极为凶险，未进行手术的患者在发病48小时至1个月内的死亡率高达50%-90%。因此，主动脉夹层破裂是马凡综合征患者常见的死亡原因之一，外科手术是治疗的唯一有效手段。夹层破口大多位于升主动脉,占65%,弓部占10%,降主动脉20%,腹主动脉5%,而且常可继发多个破口。经典的主动脉根部替换手术死亡率仅1-2%，但是当马凡合并急性主动脉夹层时，手术死亡率则上升至20%以上。而且马凡伴有主动脉夹层时远期生存率也会明显降低。因此，马凡综合征合并主动脉根部病变在主动脉夹层发生前有必要积极进行主动脉手术治疗。

（一）马凡综合征合并主动脉根部扩张的手术指征

1、2010年美国ACC/AHA主动脉疾病诊断和治疗指南推荐：①马凡综合征患者合并主动脉根部最大直径＞5cm；②主动脉根部最大直径＞4.5cm，伴有主动脉夹层或主动脉破裂家族史，或者伴有主动脉直径快速增长＞0.5cm/年，或者伴有主动脉瓣重度关闭不全。③对于准备怀孕或者已经怀孕的马凡综合征妇女，如果主动脉根部最大直径＞4.0cm，应该严密监测并考虑预防性的手术治疗。

2、2014年欧洲心脏学会(ESC)主动脉疾病诊断和治疗指南推荐：①I类推荐为马凡综合征患者主动脉根部最大直径≥5cm；②IIa类推荐为主动脉根部最大直径≥4.5cm，合并主动脉夹层家族史和/或主动脉直径增长速度＞0.3cm/年，重度主动脉瓣或二尖瓣关闭不全，或备孕的妇女。

3、手术方式选择主动脉根部置换术（Bentall术）或者保留主动脉瓣的主动脉根部置换术（David术）或主动脉替换术。

（二）马凡综合征合并A型主动脉夹层的手术指征

1、马凡综合征患者合并急性或慢性A型主动脉夹层（TAAD），具有以下病理特征之一的行主动脉全弓置换结合支架象鼻技术（TAR+FET术，即孙氏手术）：①夹层内膜破口位于主动脉弓或降主动脉近段；②主动脉弓或降主动脉近端动脉瘤形成直径＞4cm；③头臂动脉夹层、动脉瘤或闭塞形成。

2、马凡综合征患者合并急性或慢性局限于升主动脉的A型主动脉夹层，如果主动脉弓和降主动脉完整，行升主动脉替换术；如果近端主动脉弓受累，行升主动脉结合半弓替换术。

（三）马凡综合征合并B型主动脉夹层的手术指征

1、2010年美国ACC/AHA主动脉疾病诊断和治疗指南建议：如果胸主动脉最大直径＞5.5cm，胸腹主动脉最大直径＞6.0cm，则应考虑远端主动脉手术。Girdauskas等认为，当最大直径＞4.5-5.5cm时，早期的手术干预对马凡患者是有利的。Park等研究学者也建议在远端主动脉最大直径＞5.5cm，马凡患者＞5.0cm时应该进行再次手术。我们研究中心推荐：远端主动脉最大直径＞5.0cm（包括胸主动脉和腹主动脉）作为马凡患者手术干预的绝对指征；对于远端主动脉最大直径≤4.5cm的马凡患者，如果合并远端主动脉新发内膜破口，或者主动脉破裂家族史，或出现新的持续性胸痛的都应尽早进行手术治疗。

2、2014年欧洲心脏学会(ESC)主动脉疾病诊断和治疗指南还明确指出，马凡患者不适合胸主动脉腔内修复（thoracic endovascular aortic repair，TEVAR）介入手术治疗。根据我们的经验，马凡综合征合并单纯B型主动脉夹层，或初次近端手术后远端主动脉存在残余夹层扩张的患者，可以考虑进行胸主动脉和/或胸腹主动脉替换手术。

三、马凡综合征合并主动脉病变的外科手术治疗方法

（一）马凡综合征合并主动脉根部病变的外科手术治疗

1、带瓣管道主动脉根部替换手术（Bentall术）

自1968年Bentall提出应用带瓣膜人工血管进行主动脉根部置换术以来，Bentall手术是治疗马凡综合征合并主动脉根部病变的首选和标准手术方式，手术死亡率低，长期预后好，10年生存率高达80%以上。目前，我们研究中心采用改良Bentall手术：即自制带瓣管道，连续吻合主动脉瓣环，左右冠状动脉原位腔内吻合，连续腔内吻合升主动脉远端，残存瘤壁包裹带瓣管道与右房建立分流。该术式明显缩短了手术时间，减少了术中出血。

2、保留主动脉瓣的主动脉根部置换手术（David术）

为了保留自身瓣膜，避免瓣膜置换相关并发症，1992年David和Feindel提出保留主动脉瓣的主动脉根部重建术，即David手术。该手术适用于因主动脉根部扩张所引起的主动脉瓣关闭不全而主动脉瓣叶基本正常的患者。但马凡患者结缔组织病变可能会影响主动脉瓣叶，导致主动脉瓣关闭不全，因此，我们主动脉研究中心建议该手术关键是在主动脉根部病变早期瓣叶还未受损时进行。主要缺点是再次瓣膜置换手术风险。

3、远端主动脉未手术部分预后

马凡综合征结缔组织病变影响全程主动脉壁。Evaldas等研究报道非夹层的单纯主动脉根部置换手术后，不同初次手术部位的远端主动脉的手术发生率约9.7%。因此，我们主张马凡患者应该进行主动脉全程的变化监测，初次手术后，术后3个月、半年、1年，之后每年到医院就诊，在医生指导下进行主动脉CTA和心脏彩超等检查，监测远端主动脉的变化。

（二）马凡综合征合并A型主动脉夹层的外科手术治疗

1、孙氏手术治疗

马凡综合征合并主动脉夹层的患者发病年龄轻，全程主动脉壁组织薄弱，常常面临多次主动脉手术治疗。自2003年以来，孙立忠教授领导的团队一直采用全主动脉弓替换结合支架象鼻手术（即孙氏手术，图1，图2）一期治疗马凡综合征合并累及弓部病变的急、慢性A型主动脉夹层患者，取得了较好的临床效果，成为A型主动脉夹层的标准术式。

马凡综合征患者主动脉壁脆弱，易损伤，不适合介入支架植入手术。孙氏手术中的支架象鼻置入技术优点如下（图3）：①在直视下可以容易地将合适尺寸的支架象鼻以紧压的方式置入降主动脉，减轻对脆弱主动脉壁的损伤。②支架象鼻可以牢固缝合固定到自体主动脉壁上，与主动脉壁之间贴合更加牢固，减少内漏发生。③同时该术式成功的隔绝了支架段主动脉的假腔，扩大了真腔，缓解了脏器缺血，还促进支架远端假腔血栓化的形成和假腔的回缩，达到主动脉壁重塑的目的，从而延长再次手术时间间隔。我们团队的研究显示，支架象鼻技术能改善马凡患者远端主动脉支架象鼻段的假腔闭合率达86.1%，从而大大降低远端主动脉再次手术的发生率。④支架象鼻的末端预留了1cm长的人工血管，是为二期行胸腹主动脉替换手术做好了准备，简化了手术操作，降低手术风险，提高了马凡患者的长期生存率。

图1

图2

 图3

孙氏手术创新右腋动脉插管体外循环选择性脑灌注技术，显著降低了主动脉弓部手术的并发症和死亡率。在中低温条件下，利用右腋动脉的解剖特点，作为动脉插管进行体外循环，在主动脉弓部手术全身停循环时阻断三支头臂动脉近心端，低流量灌注脑组织，保证大脑血液供应。1995年开始应用于临床，使主动脉弓部手术后脑并发症从18%降到5%以下，明显缩短患者住院时间并降低术后死亡率，此项技术在临床上广泛推广应用，成为我国主动脉弓部手术体外循环和脑灌注的常规方法。

2、孙氏手术应用于马凡综合征患者的中远期结果

国际上关于支架象鼻手术应用于马凡患者一直存在争议，关注焦点在远端主动脉的残余夹层部分仍然可能继续扩张，导致再次手术的问题。

以孙立忠教授为首的安贞医院主动脉外科团队，在2016年和2018年美国胸外科协会（AATS）年会上两次报道了马凡综合征合并A型主动脉夹层的治疗结果，并在胸心血管外科领域的权威期刊《胸心血管外科杂志(JTCVS)》上发表了两篇论文。2019年的论文通过对172例马凡综合征合并累及弓部病变的A型主动脉夹层患者孙氏手术后，进行了长期的临床和影像学随访，评估孙氏手术后远端主动脉较长期的变化规律和预后，找出晚期不良主动脉事件发生的危险因素。该研究进一步验证了孙氏手术治疗马凡综合征合并A型主动脉夹层患者，能够有效促进远端主动脉的重构，提高马凡患者的长期生存率，降低远端主动脉再次手术发生率，并提供了有力的影像学证据。这是目前国内和国际上关于马凡合并A型夹层样本量最大和随访时间最长的临床研究，成为2019年JTCVS杂志封面文章，有两位国际领域主动脉专家进行了评论，在国际主动脉外科领域引起了强烈反响。

主要研究结果如下：

①一般情况和孙氏术后早期预后：172例马凡患者均合并A型夹层累及主动脉弓部病变，均行孙氏手术治疗。平均年龄35岁，70%为男性，34%有高血压病史，41.3%有家族史，17%先前做过近端主动脉手术，主动脉根部平均最大直径63mm，73%合并主动脉瓣中-重度关闭不全，8.1%术前合并组织灌注不良综合征，夹层内膜破口79%位于升主动脉，有96%合并主动脉头臂血管夹层受累，68%夹层累及范围至双侧髂动脉；术后早期死亡率8.1%，围手术期并发症发生率22.7%。

②孙氏术后远期临床和影像学结果：

支架象鼻术后支架段假腔闭合率（即完全血栓化，指假腔内没有血流）达86.1%，和以往研究基本一致；支架象鼻以远的降主动脉段，膈肌附近的主动脉段和肾动脉水平主动脉段的假腔闭合率分别为39.8%，25.9%和20.9%（表3） 。

主动脉节段	完全闭合 (%)	部分闭合(%)	不闭合(%)
象鼻支架段	86.1	12.0	1.9
降主动脉中段	39.8	22.2	38.0
膈肌裂孔主动脉水平	25.9	14.6	59.5
肾动脉水平	20.9	12.0	67.1

孙氏手术后，随着时间推移，远端主动脉在降主动脉中段（左心耳水平）和膈肌水平（膈肌主动脉裂孔水平），主动脉真腔逐渐扩大，而主动脉假腔和主动脉总直径则保持稳定不扩张（见图4）。研究结果显示：马凡综合征合并夹层患者孙氏手术后，远端主动脉的真腔明显扩张，假腔血栓化率增加并逐渐回缩或较长期的保持假腔的稳定不进展，这样有效的稳定了远端主动脉全程的变化率达63.5%。

B型主动脉夹层是主动脉夹层中比较复杂的类型，由于其早期死亡率不如A型主动脉夹层高，在治疗上多存争议。国外主动脉夹层高龄患者居多，倾向于对无并发症的B型主动脉夹层采取药物保守治疗，然而有25%-40%的内科保守治疗的患者，在5年内假腔仍持续性扩张；而当B型主动脉夹层患者出现破裂，脏器缺血、主动脉进行性扩张和反复疼痛等主动脉破裂征象时，则应采取积极的手术治疗。我国主动脉夹层年轻患者居多，特别是马凡综合征患者，包括初次B型主动脉夹层马凡患者和初次A型主动脉夹层手术后远端主动脉存在残余夹层的马凡患者，由于主动脉壁组织全程薄弱，支架象鼻远端的主动脉残余夹层多发内膜破口，导致部分患者远端主动脉的假腔不闭合或仅部分血栓化或，继续缓慢扩张，通常需要再次手术治疗。远端主动脉最大直径＞5.0cm为再干预的绝对指征，推荐在常温或者深低温停循环下行胸主动脉或胸腹主动脉替换手术。通常情况下，不推荐TEVAR治疗。虽然有少数马凡患者行TEVAR术或远端吻合口漏封堵术的报道，这只是一种基于紧急病情和外科技术条件的姑息性“急救措施”(bailout)，并不属于根治性的方法。

随着外科手术技术、重症监护的不断进步和完善，包括深低温停循环、脑脊液引流、脏器保护、自体血液回输等技术不断发展，B型夹层的外科手术治疗效果有了明显的改善和提高。因此，我们认为针对B型夹层的外科处理最好采用主动脉重建, 四分支人工血管的应用和吻合技术的优化设计，简化外科操作；腹腔动脉、肠系膜上下动脉、肾动脉和髂动脉的血管的重建对恢复重要器官的供血和改善预后很重要，第8～12对肋间动脉开口处的胸主动脉管状成形与人工血管分支吻合技术，改善了脊髓血供，明显降低了截瘫的发生率。相关的系列研究课题一直在不断的进行探索和提高。

我们的研究显示：马凡患者在孙氏手术后远端主动脉扩张发生的时间在术后1年内的占42%，5年内的占81%；远端主动脉扩张的中位数时间是术后2年；也就是说，如果远端主动脉的残余夹层因多发的内膜破口、假腔不易血栓化闭合等原因导致的远端主动脉扩张多发生在孙氏手术后的2年左右。因此，马凡患者远端主动脉再次手术发生的时间在术后1年内的占48%，5年内的占87%。因此，初次手术后，严密监测远端主动脉病变的早期进展，并及时进行再干预，对于预防晚期不良事件和改善长期效果至关重要。

综上所述，马凡综合征患者的自身病变特点决定了该类患者主动脉根部病变、主动脉夹层的治疗原则和治疗方案不同于非马凡患者。随着外科临床经验的日益丰富和不懈研究探索，我们将不断总结经验、制定出适合马凡综合征患者的合并主动脉根部病变和主动脉夹层的外科治疗策略，探讨马凡综合征合并主动脉疾病再次手术危险因素分析；找出高危风险因素，及时进行恰当的干预，有利于确定合适的手术治疗时机，制定最佳手术治疗方案，降低再次手术发生率，减少术后主动脉风险事件等方面具有重要的临床意义，从而不断提高马凡综合征合并主动脉疾病治疗的安全性和长期结果。